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05 Octubre 2020

De la lotería genética a la tormenta de citoquinas

La susceptibilidad frente a una patología está condicionada por características únicas e individuales, que pueden ser determinantes en la evolución del paciente.

La diferencia en su manifestación clínica, desde casos asintomáticos a otros de extrema gravedad con desenlace fatal, es uno de los enigmas centrales que plantea el SARS-CoV-2, de acuerdo con científicos del Instituto de Alergia e Inmunología La Jolla de Estados Unidos. 

¿Por qué se desencadena una tormenta de citoquinas que compromete el estado de algunos pacientes?, ¿cuál es la causa de que ocurra en ciertas personas y en otras no? “Es urgente resolver estas incógnitas. La aplicación de tratamientos óptimos depende críticamente de ello”, asegura la doctora Carolyn Rydyznski, inmunóloga del instituto norteamericano y coautora de un artículo publicado en la revista Cell [1], donde concluye que “el desequilibrio del sistema inmunitario condiciona la evolución de los contagiados”.

¿De qué depende la respuesta inmune? Puede influir la dieta, cantidad de nutrientes en el flujo sanguíneo, la edad y estilo de vida, pero hay un factor determinante. No solo para la COVID-19, también para otras patologías, trastornos, complicaciones en trasplantes de médula ósea y en tratamientos farmacológicos como la quimioterapia.

“La susceptibilidad frente a una enfermedad u otra condición está dada por algo que no está en nuestras manos. Todo es resultado de una lotería genética, que a veces nos puede favorecer y otras perjudicar”, comenta Juan Ignacio Pérez, biólogo y catedrático de fisiología de la Universidad del País Vasco (España).

“No sabemos por qué en unas personas se desencadenan tormentas de citoquinas y en otras no. Entender estos eventos moleculares puede conducir a nuevos métodos de prevención y dianas terapéuticas”. 

Hematólogos y reumatólogos conocen bien esta condición clínica, ya que puede afectar a pacientes que se someten a inmunoterapia CAR-T y en tratamientos con anticuerpos monoclonales para la artritis reumatoide.

El síndrome de liberación de citoquinas (SRC) consiste en una hiperreacción del sistema inmunitario, que eleva anormalmente el nivel de estas proteínas, encargadas de coordinar la respuesta inmune y responsables de la comunicación intercelular. Cuando son liberadas a la circulación, pueden cursar síntomas como fiebre, náuseas, escalofríos, hipotensión, taquicardia, astenia, dolor de cabeza, sarpullido, picazón en la garganta y disnea. En la mayoría de los pacientes, los cuadros son leves a moderados. Sin embargo, otros presentan reacciones graves, potencialmente mortales, que se caracterizan por su rápida aparición y agudeza de síntomas asociados. Por eso existe interés en comprender los mecanismos subyacentes para desarrollar formas de prevenir este evento exagerado y catastrófico, sin alterar la eficacia de la farmacodinamia.

Puede desencadenarse por infecciones y ciertos medicamentos, o como efecto adverso a anticuerpos monoclonales o terapias con células T adoptivas. El término tormenta de citoquinas se usa a menudo de manera intercambiable con SRC, pero sus características son diferentes, a pesar de un fenotipo clínico similar. Cuando se produce como resultado de una terapia, los síntomas del SRC pueden tardar días o semanas. El de inicio inmediato es considerado una tormenta. Ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos, incluidos los linfocitos B, T, citolíticos naturales, los macrófagos, las células dendríticas y los monocitos, se activan y liberan citoquinas inflamatorias, iniciando un ciclo de retroalimentación positiva de la inflamación patógena. Las células inmunes son activadas por otras estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando.

Respecto de su impacto sobre pacientes COVID-19, el reumatólogo e inmunólogo pediátrico de la Universidad de Alabama (Estados Unidos), Randy Cron, explica que “cuando las citoquinas aumentan la actividad inmune se vuelven demasiado abundantes y es posible que el sistema inmunitario no pueda detenerse. Se propagan y atacan tejidos sanos, devorando glóbulos rojos y blancos y dañando el hígado”.

Según el coeditor del libro Síndrome de tormenta de citoquinas, “las paredes de los vasos sanguíneos se abren para permitir que las células inmunes entren en los tejidos circundantes, pero los vasos empiezan a tener tantas filtraciones que los pulmones pueden llenarse de líquido y la presión sanguínea baja. Comienzan a formarse coágulos en todo el cuerpo, ahogando aún más el flujo sanguíneo. Cuando los órganos no reciben suficiente sangre, el afectado puede entrar en shock, sufrir daños permanentes y morir”.

El tratamiento consiste en la administración de corticoides de acción corta que han sido incorporados rutinariamente como terapia de soporte. También se cuenta con tocilizumab, fármaco utilizado en el abordaje de la artritis reumatoide juvenil y la enfermedad de Castleman. Sin embargo, aún es temprano para conocer cuál sería la mejor opción para aquellos que están sufriendo una tormenta por COVID-19.

“Los médicos están comprendiendo las tormentas de citoquinas y cómo tratarlas. Aunque no hay una prueba de diagnóstico infalible, hay signos que alertan. Por ejemplo, los niveles sanguíneos de la proteína ferritina pueden aumentar, al igual que las concentraciones de la proteína C reactiva”, relata el doctor Cron.

En el SARS-CoV-2, tal como con los coronavirus SARS y MERS, la tormenta de citoquinas lleva al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), principal causa de fallecimiento en estos pacientes [2].

Los primeros indicios de que los casos graves incluyeron una tormenta de citoquinas surgieron en hospitales chinos cerca del epicentro del primer caso, Wuhan. En un estudio de 29 pacientes, encontraron niveles más altos de las citoquinas IL-2R e IL-6. Otro equipo descubrió que una variedad de indicadores moleculares para una tormenta de citoquinas, incluidos IL-6, PCR y ferritina, eran más altos en las víctimas.

“Todavía no se tienen datos precisos, pero entre 20% y 30% de los pacientes graves y con síntomas pulmonares tienen signos de haber sufrido una tormenta”, agrega Roberto Caricchio, jefe de reumatología de la Universidad de Temple (Estados Unidos). En algunos casos se ha observado que las células inmunes atacan los pulmones de forma rápida y violenta, generando fibrosis.

“Las tormentas de citoquinas causaron muchas muertes en la pandemia de gripe de 1918 y el brote de SARS en 2003. Nosotros analizamos 16 casos fatales, entre 2009 y 2014, por H1N1. Cuatro cumplieron con los criterios estándar para una tormenta de citoquinas y otros tenían variantes genéticas que podrían haber hecho que sus sistemas inmunitarios fueran más propensos a reaccionar de forma exagerada. Por ejemplo, dos tenían mutaciones en el gen PRF1, que produce una proteína llamada perforina, la que agujerea otras células infectadas para destruirlas”, detalla Randy Cron.

Respecto de la fisiopatología de la COVID-19, el doctor Glenn Hernández Poblete, profesor titular del Departamento de Medicina Intensiva de la Pontificia Universidad Católica (Chile), sostiene que “no se conoce completamente, pero sí sabemos algunas cosas. Cuando empiezan los síntomas, al tercer o cuarto día después del contagio, se asocia a una viremia. Por razones desconocidas, un porcentaje de los pacientes solo hace síntomas muy leves, pero otros hacen enfermedades graves. El virus llega al pulmón y desencadena por distintos mecanismos una potente respuesta a la inmunidad innata. Yo lo explico así: cuando hay un lobo en el bosque matando ovejas, se puede contratar a un cazador o quemar el bosque, el lobo de igual modo morirá. La inmunidad innata quema el bosque, así funciona. Por esto los pacientes hacen neumonía y falla respiratoria. Entre la segunda y tercera semana, hay pacientes en que está respuesta enloquece, se hace inmanejable y produce una inflamación del pulmón y una falla respiratoria que lleva a que requieran soporte. A veces esto se acompaña de un estado hiperinflamatorio, donde puede haber disfunción de coagulación, de endotelio, una gran tendencia a la trombosis, falla de otros órganos y alta mortalidad”.

Así como la genética tiene un rol relevante en la susceptibilidad y evolución de un paciente, cualquier desequilibrio o desregulación del sistema inmunitario puede alterar el funcionamiento fisiológico. Identificar la influencia del mapa genético personal y los mecanismos de modulación, activación y control de la respuesta inmunitaria, con el fin de evitar una tormenta de citoquinas, puede resultar clave en el manejo de la COVID-19 y en el diseño e implementación de enfoques terapéuticos innovadores en otras áreas de la medicina.

Referencias

[1] Moderbacher, C.R., Ramirez, S.I., Dan, J.M., Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity, Cell (2020), doi: 10.1016/j.cell.2020.09.038.
[2] Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020 Apr;10(2):102-108. doi: 10.1016/j.jpha.2020.03.001.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez