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27 Septiembre 2021

Teoría hepática del alzhéimer

Estudio muestra que la proteína beta amiloide de origen periférico, específicamente del hígado, contribuye a la inflamación y neurodegeneración que se observan en esta patología.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un tipo de lesión cerebral orgánica frecuente a partir de los 65 años. Afecta las regiones que controlan el pensamiento, memoria y lenguaje y se caracteriza por episodios de confusión, desorientación, intranquilidad, agnosia, incapacidad para llevar a cabo movimientos intencionados y alucinaciones.

Según el informe realizado en 2021 por la Alzheimer's Disease International (ADI), más de 55 millones de personas viven con demencia en todo el mundo, cifra que aumentará a 78 millones para 2030. Además, existe preocupación porque la interrupción de los servicios de atención durante la pandemia retrasó el diagnóstico precoz de muchos pacientes [1]. 

No se trata de un deterioro intelectual propio de la tercera edad, sino de una patología que produce cambios en la conducta y personalidad, representada por la formación de ovillos neurofibrilares de la proteína tau y la presencia de placas seniles o neuríticas como resultado de la acumulación del péptido beta amiloide (Aβ) en la zona más afectada del cerebro: el lóbulo temporal medial y las estructuras neocorticales [2].

Los factores involucrados no están claros. Se sabe que estas variaciones neurotóxicas son responsables de las alteraciones sinápticas, pérdida neuronal, degeneración del sistema colinérgico y la atrofia cerebral. Pero falta comprender los procesos que desencadenan esta acumulación en el sistema nervioso central (SNC).

Un equipo de investigadores de la Universidad Curtin en Australia propuso una sorpresiva teoría para explicar cómo llega la proteína ß-amiloide o por qué se deposita en el cerebro. 

El estudio publicado en la revista Plos Biology sugiere que la EA se originaría en el hígado. Según esta hipótesis las lipoproteínas transportan β-amiloide periférico al cerebro donde se acumula en forma de placa [3]. 

“Esta vía hematoencefálica es importante, porque si controlamos los niveles sanguíneos de Aβ e impedimos su filtración al cerebro, se abren posibles nuevos tratamientos para prevenir la enfermedad de Alzheimer y ralentizar la pérdida de memoria. Porque hasta ahora las moléculas diseñadas para evitar el desarrollo de placas o eliminar las ya formadas no han supuesto beneficio clínico para los pacientes”, comenta el doctor John Mamo, autor principal del trabajo.

La EA “podría ser el resultado de un ‘fenómeno de fuga’, con esto me refiero al escape de sangre al cerebro. Cuando aumenta la abundancia de la proteína ß-amiloide en el plasma, los vasos sanguíneos microscópicos que apoyan la función cerebral comienzan a perder propiedades”. 

La comprensión de cómo Aβ en sangre aumenta el riesgo de EA proviene de los hallazgos de que en los seres humanos más del 90% de Aβ y el 97% de Aβ pro amiloidogénico, se asocian con lipoproteínas plasmáticas ricas en triglicéridos (TG) y de muy baja densidad (LDL) derivadas del hígado y de quilomicrones postprandiales [4].

Basándose en que β-amiloide se produce fuera del cerebro con lipoproteínas y para probar esta “vía sangre-cerebro”, el equipo desarrolló con ingeniería genética un nuevo modelo de ratón, en el que los animales producían proteínas amiloides no en el SNC, sino solo en el hígado. 

Estos roedores tenían altas cantidades de Aβ circulante en sangre (aproximadamente un 30% más que los controles sanos), la cual se complementó con las de TG, tal como lo hace en humanos.

Los investigadores notaron inflamación significativamente mayor en los cerebros de ratones que produjeron Aβ humana frente a los animales de control. Los especímenes modificados genéticamente mostraron el doble de neurodegeneración que los sanos a los 18 meses (equivalente a 63 años humanos aproximadamente).

También se dieron cuenta que estos modelos sufrían de inflamación en los vasos sanguíneos del cerebro, muerte acelerada de las células cerebrales y pérdida de memoria.

Aunque todavía se necesitan más estudios, este hallazgo revela que la abundancia de los depósitos de proteínas tóxicas en la sangre podría mejorarse a través de la dieta y con medicamentos que actúen específicamente sobre la lipoproteína amiloide.

“Tenemos el privilegio de albergar una línea de investigación que podría brindar nuevas oportunidades en prevención y tratamientos. Esperamos que los hallazgos estimulen la investigación en todo el mundo”.

El trabajo aún se encuentra en fases iniciales y lejos de aplicarse en humanos, es una pista convincente que ayudaría a explicar por qué la causa de esta enfermedad degenerativa ha demostrado ser tan difícil de precisar.

Las poblaciones están envejeciendo en todo el mundo, por lo que se espera un aumento en el número de personas con alzhéimer en las próximas décadas. Cuanto más se pueda aprender sobre los efectos que produce la proteína Aβ a medida que circula por el organismo, mayores serán las posibilidades de encontrar formas tempranas de diagnosticar, tratar o incluso prevenir la pérdida de la función neurológica que afecta a tantos individuos.

Referencias
[1] Gauthier S, Rosa-Neto P, Morais JA, & Webster C. 2021. World Alzheimer Report 2021: Journey through the diagnosis of dementia. London, England: Alzheimer’s Disease International. P.19.
[2] Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020;25(24):5789.
[3] Lam V, Takechi R, Hackett MJ, et al. Synthesis of human amyloid restricted to liver results in an Alzheimer disease-like neurodegenerative phenotype. PLoS Biol. 2021;19(9):e3001358.
[4] Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, et al. High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology. 2019;93(17):e1647-e1659.

Por Carolina Faraldo Portus

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