La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia. Sus actuales tratamientos han restringido los beneficios sintomáticos y no han atacado el proceso patológico. La condición se caracteriza por la acumulación de péptidos beta amiloide (βA), entre ellos los aminoácidos 40 y 42 (βA40 y βA42); productos de la proteína precursora amiloide (una proteína de membrana neuronal). La formas oligoméricas solubles de β40 y β42 tienen propiedades tóxicas y causan degeneración sináptica en zonas de la corteza cerebral en pacientes con EA. Los oligómeros tóxicos de βA están formados por dimerizacion o trimerización de monómeros de βA, un proceso que está mediado, en parte, por Zn2+ y Cu2+, que normalmente se encuentran en concentraciones elevadas cerca de las sinapsis excitatorias. La interacción βA y zinc conduce a los péptidos beta amiloides hacia la fibrilogénesis y formación de la placa amiloide. La interacción βAy cobre inicia una serie de reacciones redox en torno a los residuos de histidina en el extremo N terminal de βA, lo que resulta en la formación de oligómeros tóxicos de βA.

Este estudio de fase IIa, doble ciego y aleatorizado, cuyo objetivo fue evaluar los efectos de PBT2 (segunda generación de quinolina 8-OH) en materia de seguridad y eficacia, se realizó entre el 6 de diciembre de 2006 y el 21 de septiembre de 2007, e integró a pacientes mayores de 55 años durante 12 semanas de seguimiento. Las personas fueron distribuidas para recibir 50 y 250 mg de PBT2 o placebo. También se evaluaron aspectos cognitivos y biomarcadores plasmáticos en el líquido céfalo raquídeo (LCR). El análisis fue por intención de tratar.

78 pacientes fueron asignados aleatoriamente (29 a placebo, 20 a PBT2 50 mg, y 29 a PBT2 250 mg) y 74 (95%) completaron el estudio. 42 (54%) tuvieron al menos un tratamiento de eventos adversos (10 [50%] en PBT2 50 mg, 18 [62%] en PBT2 250 mg y 14 [48%] en el grupo placebo). No se informaron efectos adversos graves en pacientes bajo PBT2. Las personas tratadas con 250 mg de PBT2 presentaron un efecto dosis-dependiente (p = 0,023) y una reducción significativa de la concentración βA42 en LCR en comparación a placebo (diferencia -56.0 pg/mL, IC del 95 % -101.5 a -11.0, p = 0,006). PBT2 no tuvo ningún efecto sobre los biomarcadores de la enfermedad o las concentraciones de Zn2+ y Cu2+. La pruebas de cognición y los análisis neuropsicológicos mostraron una mejora significativa respecto a los controles en el grupo de 250 mg PBT2: ensayo de fluidez (2,8, palabras, 0,1 a 5,4, p = 0,041) y caminata (-48.0 s, -83.0 a -13 0, p = 0,009).

Se concluye que el perfil de seguridad fue favorable para PBT2. El efecto sobre los biomarcadores de la EA en LCR pero no en plasma sugiere un efecto del fármaco sobre el metabolismo de Aβ. Ensayos de mayor tamaño establecerán si los efectos de PBT2 sobre los biomarcadores y la cognición podrían tener una posible efectividad clínica.