El tamoxifeno ha sido el tratamiento estándar durante los últimos 25 años para el manejo endocrino del cáncer de mama. Se estima que la vida de medio millón de mujeres se ha resguardado con la terapia. Aunque la experiencia a largo plazo ha demostrado que es seguro y eficaz, la resistencia adquirida del medicamento es una cuestión importante. Varias líneas de evidencia indican que la mayoría de los efectos antiproliferativos del tamoxifeno están mediados por los metabolitos 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno. La formación de metabolitos activos es catalizada por la enzima P450 2D6 (CYP2D6) citocromo polimórfica.

Hiltrud Brauch (Instituto de Farmacología Clínica de Stuttgart, en Alemania) y colegas avaluaron si la variación de CYP2D6 está asociada con resultados clínicos en mujeres que recibieron tamoxifeno adyuvante mediante un análisis retrospectivo de 1325 pacientes de Alemania y de Estados Unidos, con diagnóstico de cáncer de mama en etapa I a III. El ADN de tejido tumoral o de sangre fue genotipado para variantes de CYP2D6 asociadas con reducción o ausencia de la actividad enzimática. Las mujeres fueron clasificadas según un amplio (n = 609), intermedio/amplio (n = 637) o pobre (n = 79) metabolismo de CYP2D6. Finalmente se calculó el tiempo de recurrencia, supervivencia libre de eventos, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.

La mediana de seguimiento fue de 6,3 años. A los 9 años, las tasas de recidiva fueron de 14,9% en las metabolizadoras amplias, de 20,9% en los metabolizadoras intermedias/amplias, y 29,0% para las metabolizadoras pobres, y las tasas de mortalidad por cualquier causa fueron de 16,7%, 18,0% y 22,8%, respectivamente. En comparación con las metabolizadoras amplias, hubo un aumento significativo del riesgo de recurrencia para las metabolizadoras intermedias/amplias (riesgo [R], 1,40, intervalo de confianza del 95% [IC], 1,04-1,90) y para las metabolizadoras pobres (R, 1,90, IC del 95%, 1,10-3,28). En comparación con las metabolizadoras amplias, aquellas con disminución de la actividad de CYP2D6 (metabolismo intermedio/amplio y pobre) presentaron una peor supervivencia libre de eventos (R 1,33, IC del 95%, 1,06-1,68) y supervivencia libre de enfermedad (R 1,29, IC del 95%, 1,03-1,61), pero no hubo diferencia significativa en la supervivencia global (R 1,15, IC del 95%, 0,88-1,51).

En conclusión, entre mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, se observó una asociación entre la variación de CYP2D6 y los resultados clínicos. Es decir, la presencia de 2 alelos CYP2D6 funcionales se relacionó con mejores resultados clínicos y la presencia de alelos no funcionales o función reducida con peores resultados.